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IPHASE/匯智和源 多肽類(lèi)藥物體外ADME研究一站式產(chǎn)品解決方案

更新時(shí)間:2024-09-11      點(diǎn)擊次數(shù):288

多肽是由多個(gè)氨基酸通過(guò)肽鍵連接而形成的一類(lèi)化合物,通常由10~100個(gè)氨基酸分子組成,其連接方式與蛋白質(zhì)相同,相對(duì)分子量低于10 kDa,因其具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用、顯著的活性、高選擇性和低毒性等特點(diǎn),已成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一,目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預(yù)防、治療和診斷,具有廣闊的開(kāi)發(fā)前景。然而,多肽藥物也有不可忽視的缺點(diǎn),其化學(xué)與生理穩(wěn)定性都較差,容易受到體內(nèi)蛋白水解酶的降解,給多肽藥物的研發(fā)帶來(lái)了很多挑戰(zhàn)。本文將從多肽類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)層面進(jìn)行淺析,了解多肽類(lèi)藥物體外ADME研究策略,確定多肽類(lèi)藥物基礎(chǔ)體外研究模型,助力多肽類(lèi)藥物早期研發(fā)!


多肽類(lèi)藥物簡(jiǎn)介

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1922年“治療性胰島素"問(wèn)世,揭開(kāi)了多肽類(lèi)藥物的研發(fā)熱潮?!唉?氨基酸"脫水縮合的產(chǎn)物稱(chēng)為“肽",通常將由2~20個(gè)氨基酸組成的肽稱(chēng)為寡肽;20~50個(gè)氨基酸組成的肽稱(chēng)為多肽。多肽的連接方式與蛋白質(zhì)間相同,但FDA將蛋白質(zhì)定義為“具有明確序列且大小大于40個(gè)氨基酸的聚合物"。因此,小于蛋白質(zhì)定義的多肽氨基酸聚合物仍可按照小分子藥物進(jìn)行監(jiān)管。大多數(shù)多肽以細(xì)胞外分子為靶點(diǎn)。細(xì)胞外分子靶點(diǎn)主要是G蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupledreceptor,GPCR)。GPCR家族是最大的受體家族,已經(jīng)確定的家族成員大約有800~1000個(gè)。GPCR在現(xiàn)代藥物開(kāi)發(fā)中占據(jù)極其重要的地位,現(xiàn)代藥物約50%都是以GPCR為靶點(diǎn)。這些GPCR的共同特點(diǎn)是都有七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。GPCR信號(hào)一般是通過(guò)細(xì)胞外的配體與這些GPCR相互作用,引起GPCR的構(gòu)象變化,通過(guò)激活三聯(lián)體G蛋白調(diào)控GPCR下游的各種信號(hào)路經(jīng)。GPCR家族中的一些受體在特定組織細(xì)胞內(nèi)異常表達(dá),調(diào)控人體正常的或者異常的生理功能,是藥物開(kāi)發(fā)的潛在對(duì)象。一些GPCR的配體是小分子多肽,對(duì)這些多肽的改造和修飾成為多肽藥物開(kāi)發(fā)的最主要方向之一。而少于10%的是以細(xì)胞內(nèi)(intracellular)分子為靶點(diǎn)。多肽藥物主要來(lái)源于內(nèi)源性多肽或其它外源性多肽。前者為人體固有的內(nèi)生性多肽,如腦啡肽、胸腺肽、胰臟多肽等;后者如蛇毒、唾液酸、蜂毒、蛙毒、蝎毒、水蛭素、竽螺毒素衍生物和蒼蠅分泌的殺菌肽等。隨著新藥研發(fā)的不斷深入,多肽藥物的開(kāi)發(fā)已經(jīng)發(fā)展到疾病防治的各個(gè)領(lǐng)域如抗腫瘤多肽、抗病毒多肽、多肽疫苗、細(xì)胞因子模擬肽、抗菌活性肽、診斷用多肽、減肥用多肽等。

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多肽藥物易于合成改造和優(yōu)化結(jié)構(gòu),能很快確定其藥用價(jià)值。多肽藥物同大分子蛋白質(zhì)相比,因其化學(xué)合成技術(shù)相對(duì)成熟,所以成本更低;同小分子藥物相比,具有用量少、選擇性強(qiáng)、特異性好、作用效果好及副作用小等特點(diǎn)。以下為三種藥物的優(yōu)、缺點(diǎn)對(duì)比總結(jié)表[2]。


多肽

小分子

大分子

優(yōu)點(diǎn)

?    高活性

?    高選擇性

?    靶點(diǎn)廣泛

?    低毒性

?    組織蓄積低

?    高化學(xué)與生物多樣性

?  高口服生物利用度

?  代謝穩(wěn)定靶點(diǎn)數(shù)量多

?  體積小

?    高活性

?    高選擇性

?    低毒性

?    組織蓄積低

?    高化學(xué)與生物多樣性

?    難仿制

缺點(diǎn)

l   代謝穩(wěn)定性弱

l   膜滲透性弱

l   口服生物利用度低

l   快速清除

l   有時(shí)溶解度低

l   高毒性

l   副作用多

l   潛在低溶解度

l   選擇性差

l     代謝穩(wěn)定性差

l     膜滲透性差

l     口服生物利用度差

l     快速清除靶點(diǎn)主要在細(xì)胞外

l     生產(chǎn)困難成本高


目前多肽藥物的開(kāi)發(fā)已經(jīng)發(fā)展到疾病防治的各個(gè)領(lǐng)域,因此,了解多肽的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)于多肽類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)具有重要意義。


多肽藥物體外藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)


由前文可知多肽、小分子及大分子間均有不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性,因此在設(shè)計(jì)多肽藥物時(shí),對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)進(jìn)行研究至關(guān)重要??诜o藥由于其給藥途徑簡(jiǎn)單、方便且易于患者接受,往往是多數(shù)藥物設(shè)計(jì)時(shí)的首要選擇。但多肽類(lèi)藥物的口服給藥存在以下限制:①胃腸道降解;②相對(duì)分子量大,胃腸粘膜的穿透性差;③形成多聚體;④肝臟的首過(guò)代謝作用。一般多肽藥物的口服吸收率都小于2%,生物利用度極低,使得口服給藥成為生物技術(shù)藥物難度最大的給藥途徑。目前多肽藥物常用的給藥途徑包括注射、鼻黏膜、肺部、直腸、口腔粘膜及皮膚等系統(tǒng)。而多肽藥物的吸收方式主要為液體的對(duì)流、被動(dòng)擴(kuò)散和受體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)三種。除寡肽外,多肽的分子量較小分子量明顯較大,通常大于1000 Da,且極性更大,其被動(dòng)擴(kuò)散速率相對(duì)較慢;而分子量在5000~12000 Da的多肽則通過(guò)淋巴系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收。多肽類(lèi)藥物在體內(nèi)代謝穩(wěn)定性差,一般會(huì)產(chǎn)生首過(guò)效應(yīng),且表觀分布容積小,其主要隨血液循環(huán)分布到血漿、肺、肝、胰腺、腎和皮膚等組織器官中。藥物的吸收會(huì)直接影響其在體內(nèi)的分布情況。多肽藥物的吸收與其分子量有極大關(guān)系,藥物可從血液被動(dòng)運(yùn)輸轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴液,因此血藥濃度一般高于淋巴液中的濃度[3]。同時(shí),由于肽類(lèi)較高的氫鍵結(jié)合力和較低的親脂性,多數(shù)的多肽都具有較低的膜滲透性,往往被限制在胞外空間。此外,人血清蛋白(Human Serum Albumin,HSA)與多肽的結(jié)合能力強(qiáng),生理濃度高,是心血管系統(tǒng)zui豐富的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,可作為內(nèi)源化合物或外源性藥物的載體,其對(duì)多肽分布的影響也較大[4]。多肽藥物主要通過(guò)蛋白酶降解、細(xì)胞內(nèi)吞及靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物消除等三種主要方式進(jìn)行代謝[5]。蛋白酶廣泛存在于肝、腎、胃、腸、肺、血液、內(nèi)皮、皮膚組織及其它組織和器官中,可進(jìn)一步分為內(nèi)肽酶和外肽酶兩類(lèi)。多肽的水解通常由內(nèi)向外展開(kāi),先由內(nèi)肽酶將多肽水解成寡肽,而后由外肽酶進(jìn)一步降解。其中,某些多肽類(lèi)藥物的代謝產(chǎn)物也可由CYP450酶分解代謝。而針對(duì)相對(duì)分子量較大的肽可內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞后被溶酶體降解,分子量<500 Da的肽被內(nèi)吞進(jìn)細(xì)胞后通過(guò)內(nèi)體-溶酶體途徑消除。最后則是多肽類(lèi)藥物通過(guò)特異性地抗原/靶點(diǎn)結(jié)合,通過(guò)內(nèi)化作用進(jìn)行藥物代謝消除。

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多肽的分子量一般小于10 kDa,而小于50 kDa的分子均可通過(guò)腎臟進(jìn)行濾過(guò)清除,腎小球空隙約為8nm。通常,多肽分子越小,腎清除率越大。對(duì)于多肽而言,通過(guò)胞吞和溶酶體降解清除,水解成小肽和氨基酸;而分子量較小的多肽會(huì)通過(guò)外肽酶水解成氨基酸,再特異性被重新吸收進(jìn)入機(jī)體;也可先斷裂為小肽,再轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)被水解。因此,綜上所述,多肽藥物具有不同于其它藥物的ADME特性,對(duì)于其藥物早期研發(fā)階段應(yīng)該選擇合適的體外代謝模型,更有助于早期藥物開(kāi)發(fā)研究。


多肽藥物體外ADME研究模型


多肽藥物具有靶點(diǎn)豐富、生物活性高、特異性強(qiáng)及副作用小等優(yōu)點(diǎn),但其同樣存在化學(xué)、生理穩(wěn)定性差,易受到蛋白水解酶降低,造成口服吸收困難、代謝快及半衰期短等不可忽視的問(wèn)題。因此,合理的體外藥代動(dòng)力學(xué)研究有利于優(yōu)化多肽藥物的結(jié)構(gòu)、評(píng)估合適的代謝途徑和確定與人體內(nèi)zui接近的種屬,為多肽藥物的設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)提供重要指導(dǎo)。常見(jiàn)的多肽藥物體外ADME研究模型如下:

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IPHASE體外ADME研究“一站式"產(chǎn)品解決方案


因此,IPHASE作為體外研究生物試劑引ling者,緊隨藥物開(kāi)發(fā)前沿,針對(duì)多肽藥物體外ADME研究方向,研發(fā)了多種類(lèi)、多層次、多領(lǐng)域的體外生物試劑,助力多肽藥物開(kāi)發(fā)研究!

產(chǎn)品類(lèi)別

組分分類(lèi)

名稱(chēng)

亞細(xì)胞組分試劑

//

微粒體

////大鼠/小鼠/地鼠//小型豬 微粒體

// 勻漿液

///大鼠/小鼠 勻漿液

S9/

酸化肝S9

///大鼠/小鼠/小型豬 S9

肝胞質(zhì)液

///大鼠/小鼠/小型豬 胞質(zhì)液

/S9

///大鼠/小鼠/小型豬 S9

溶酶體

///大鼠/小鼠 溶酶體

酸化肝勻漿液

///大鼠/小鼠 酸化肝勻漿液

原代肝細(xì)胞產(chǎn)品

/

///大鼠/小鼠/小型豬 懸浮/貼壁 原代肝細(xì)胞

轉(zhuǎn)運(yùn)體產(chǎn)品

ABC 家族轉(zhuǎn)運(yùn)體

人類(lèi)BCRP/BSEP/MDR1/MRP1/MRP2/MRP3/MRP4/MRP8   ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體

SLC 家族轉(zhuǎn)運(yùn)體

人類(lèi) OATP1B1/OAT1/OAT3/OCT2/   OATP1B3/OATP2B1/OCT1/NTCP/MATE1/MATE2K/OATP1A2

SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞

重組酶產(chǎn)品

CYP

CYP   1A2+/2A6+/2B6+/2C8+/2C9+/2C19+/2D6+/2E1+/3A4+/1A1+/3A5+ 還原重組酶

UGT

UGT   1A1/1A3/1A4/1A6/1A7/1A8/1A9/1A10/2B7/2B15/2B17 重組酶

血漿相關(guān)產(chǎn)品

血漿蛋白結(jié)合試劑

///大鼠/小鼠血漿蛋白結(jié)合試劑

平衡透析裝置

血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)平衡透析裝置

平衡透析膜

血漿穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品

///大鼠/小鼠 空白血漿(穩(wěn)定性專(zhuān)用)/全血

空白生物基質(zhì)

血液類(lèi)

///大鼠/小鼠 血漿

///大鼠/小鼠 全血


注:具體產(chǎn)品種屬及規(guī)格以現(xiàn)有庫(kù)存為主。IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn),推出了多領(lǐng)域、多種類(lèi)的gao端科研試劑,為藥物早期研發(fā)提供篩選工具,為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段,為食品、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品,望廣大科研工作者咨詢(xún)。

參考文獻(xiàn):[1] 藥明康德,《藥物代謝與動(dòng)力學(xué):前沿、策略與應(yīng)用實(shí)例》。[2] La Manna S, Di Natale C, Florio D, et al. Peptides as therapeutic agents for inflammatory-related diseases[J]. International journal of molecular sciences, 2018, 19(9): 2714.[3] Lagoutte R, Patouret R, Winssinger N. Covalent inhibitors: an opportunity for rational target selectivity[J]. Current opinion in chemical biology, 2017, 39: 54-63.[4] Tiwari N. Characterization of antigen processing and presentation by peptide-linked MHC class I molecules[D]. , 2005.[5] Datta-Mannan A. Mechanisms influencing the pharmacokinetics and disposition of monoclonal antibodies and peptides[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2019, 47(10): 1100-1110.


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